Synthèses de molécules pour le diagnostic des maladies neurodégénératives.

Dr Thierry BILLARD

Du fait du vieillissement de la population, les maladies neurodégénératives (Alzheimer, démence à corps de Lewy, Pakinson, …) sont devenues un problème sociétal majeur. Du fait de l’importance croissante de ces maladies, de nouveaux traitements sont de plus en plus nécessaires. De plus, pour aider au développement de nouvelles thérapies originales, des méthodes de diagnostic précoce deviennent également impératives.
L’étiologie de ces maladies est encore assez peu connue et leur mécanisme n’est pas encore totalement résolu. Néanmoins, certaines des causes des dysfonctionnements neurophysiologiques associées ont été identifiées et pourraient constituer des cibles pharmacologiques pertinentes.
Ainsi, dans le système nerveux central (SNC), divers récepteurs et protéines ont été récemment identifiés comme étant des acteurs majeurs dans les phénomènes neuropathologiques associés à ces maladies. Par conséquent, le développement de ligands sélectifs de ces récepteurs ou protéines permettrait de retarder l’apparition des symptômes neurologiques et pourrait, également, favoriser la détection de la maladie à un stade très précoce.
Le problème majeur dans le développement de molécules ciblant le SNC est leur diffusion à travers la barrière hémato-encéphalique (BHE) qui protège le cerveau et qui, par conséquent, est très imperméable aux substances exogènes. La meilleure façon de franchir cette barrière est un phénomène de diffusion passive qui requiert une grande lipophilie des substrats.
Il est maintenant bien connu que l’introduction d’atomes de fluor sur des molécules augmente leur lipophilie. Par conséquent, nous nous intéressons à la synthèse de ligands fluorés sélectifs, pour étudier leurs propriétés pharmacologiques vis-à-vis des maladies neurodégénératives.

Ces synthèses s’appuieront sur toutes les stratégies d’introduction de motifs fluorés déjà développées au laboratoire.
La présence d’atomes de fluor sur les ligands obtenus permet également d’envisager leur utilisation comme outil diagnostique par imagerie par émission de positons. En effet, en collaboration avec le CERMEP (Hôpital neurologique), nous pouvons réaliser le radiomarquage de molécules avec du fluor 18 et les utiliser ensuite pour l’étude in vivo des processus physiologiques et la détection de dysfonctions neurologiques.

N’hésitez pas à me contacter pour de plus amples informations ou pour discuter du sujet.



Bibliographie :

1. Radiosynthesis and Preclinical Evaluation of ¹⁸F-F13714 as a Fluorinated 5-HT_1A Receptor Agonist Radioligand for PET Neuroimaging.
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2. Comparison of 4 Radiolabeled Antagonists for Serotonin 5-HT₇ Receptor Neuroimaging: Toward the First PET Radiotracer.
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5. Synthesis and biological evaluation in rat and cat of [¹⁸F]12ST05 as a potential 5-HT₆ PET radioligand.
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