Nouvelles voies d’accès à des molécules fluorées
et applications à l’imagerie médicale
Dr Thierry BILLARD
Du fait du vieillissement de la population, les maladies neurodégénératives (Alzheimer, démence à corps de Lewy, Pakinson, …) sont devenues un problème sociétal majeur. Du fait de l’importance croissante de ces maladies, de nouveaux traitements sont de plus en plus nécessaires. De plus, pour aider au développement de nouvelles thérapies originales, des méthodes de diagnostic précoce deviennent également impératives.
Ainsi, dans le système nerveux central (SNC), divers récepteurs et protéines ont été récemment identifiés comme étant des acteurs majeurs dans les phénomènes neuropathologiques associés à ces maladies. Par conséquent, le développement de ligands sélectifs de ces récepteurs ou protéines permettrait de retarder l’apparition des symptômes neurologiques et pourrait, également, favoriser la détection de la maladie à un stade très précoce.
Le problème majeur dans le développement de molécules ciblant le SNC est leur diffusion à travers la barrière hémato-encéphalique (BHE) qui protège le cerveau et qui, par conséquent, est très imperméable aux substances exogènes. La meilleure façon de franchir cette barrière est un phénomène de diffusion passive qui requiert une grande lipophilie des substrats.
Il est maintenant bien connu que l’introduction d’atomes de fluor sur des molécules augmente leur lipophilie. En particulier, les groupements OCF3 et SCF3 sont, à ce jour, des groupements qui présentent un grand intérêt pour les molécules ciblant le SNC. Par conséquent, nous nous intéressons à la synthèse de ligands fluorés sélectifs, portant, en particulier, ces motifs, pour étudier leurs propriétés pharmacologiques vis-à-vis des maladies neurodégénératives.
Cependant, malgré l’intérêt de ces groupements fluorés, il n’existe encore que peu de méthodes pour les introduire facilement sur des composés organiques et ainsi permettre la synthèse de structures variées. Nous avons récemment commencé à développer de nouveaux réactifs efficaces pour pallier à ce verrou synthétique.
Ce sujet de recherche se décline selon 2 axes :
- Le premier est un axe méthodologique. Le travail consistera à continuer le développement de nouvelles méthodes pour introduire les motifs OCF3 et SCF3 sur des molécules organiques. Nous nous intéressons à la mise au point et à l’étude de réactifs pour synthétiser de nouveaux substrats porteurs de ces motifs. L’aspect stéréosélectif sera également à prendre à considération puisqu’il n’existe actuellement aucunes méthodes permettant de réaliser de telles réactions.
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- Le second axe est plus orienté synthèse et chimie médicinale. Le travail consistera à synthétiser divers potentiels ligands fluorés, inspirés de modèle de pharmacophore, pour essayer de développer de bons candidats susceptibles d’être radiomarqués et, ensuite, utilisés pour des études pharmacologiques. Ce travail sera réalisé en collaboration avec le Centre de Recherche en Neurosciences de Lyon qui réalisera toutes les études pharmacologiques des molécules synthétisées.
Le candidat pourra sélectionner quel aspect du sujet est le plus en adéquation avec ses souhaits et pourra choisir de réaliser plutôt un travail de recherche méthodologique ou une thématique plus appliquée à l’interface Chimie-Biologie-Médecine.
N’hésitez pas à me contacter pour de plus amples informations ou pour discuter du sujet.
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